De inmediato, fue trasladado en ambulancia al Hospital de Barcelona donde se indicó un tratamiento que, en teoría, duraría tres meses. Agüero disputó su primer torneo oficial con la selección Argentina en el Campeonato Sudamericano Sub-16 de Paraguay 2004. Disputó los cinco partidos de su equipo y marcó tres goles, llegando hasta la fase semifinal, donde cayó con Colombia. Agüero contribuyó a la victoria por tres a cero marcando dos goles. Para la temporada 2013-14, Agüero tuvo un increíble comienzo, anotando 5 goles en 4 partidos entre el 5 de octubre y el 2 de noviembre del 2013, siendo nombrado el Jugador del Mes de la Premier League por primera vez. Luego de firmar una renovación de contrato en agosto de 2014 por cinco años más, anotó su primer gol en la primera jornada de la Premier League 2014-15 ante el Newcastle. El mes siguiente, anotó un doblete para una goleada 7-0 (10-2 en el global) ante el Shalke por Champions League, ayudando a establecer el récord del club por la victoria más abultada por una fase eliminatoria en la historia de la competencia.
Real Madrid por la Champions League. Estuvo en pareja con Gianinna Maradona, hija del exfutbolista y ex director técnico de la selección argentina, Diego Armando Maradona, desde principio de 2008, con la que tiene un hijo, llamado Benjamín Agüero Maradona, nacido el 19 de febrero de 2009 en Madrid. Luego de ese partido, Agüero declaró que hubiese fichado por el Real Madrid si estos hubiesen hecho una oferta por él en 2011, pero luego pasó a decir «que no le dejaron otra opción que fichar por el City». Ese año le realizaron un partido homenaje a Ángel Labruna quien cumplía 25 años desde su primer año en las inferiores y 20 de su debut en primera. Cuatro minutos después de marcar su quinto gol, Agüero fue reemplazado del partido por el entrenador Manuel Pellegrini, a lo que el delantero argentino se mostró molesto por la decisión. Con la victoria 3 a 0 del City, le dieron un penal por una falta a Riyad Mahrez que Agüero tomó y acabó siendo atajado por Łukasz Fabiański. Sin embargo, el VAR actuó y permitió que el penal fuera re-lanzado por invasión de Declan Rice. Según una encuesta de A Bola, el 70% de los internautas no quiere que Cristiano Ronaldo sea titular ante Suiza.
En el brevísimo periodo logró anotar un tanto, el 24 de octubre, en la derrota 1-2 en «el Clásico» ante el Real Madrid Club de Fútbol. Posteriores estudios demostraron que seguir jugando al máximo nivel de competencia significaban un altísimo riesgo para su vida, por lo que finalmente el 15 de diciembre y mediante una conferencia de prensa en el Camp Nou, anunció su retirada del fútbol. Desde el 14 de diciembre de 1986, forma parte del selecto grupo de los únicos 30 clubes en el mundo que han ganado el máximo campeonato de clubes de fútbol a nivel mundial, al haber conquistado la Copa Intercontinental derrotando al Steaua de Bucarest por 1-0, con gol de Antonio Alzamendi, en el histórico estadio Nacional de Tokio, frente a 62.000 espectadores. Irán, por ahora, parte con ventaja porque tiene un punto más que Estados Unidos, por lo que con un punto se podría clasificar siempre y cuando Inglaterra no pierda ante Gales. Sigue la última hora del partido entre las selecciones de Irán y Estados Unidos del grupo B del Mundial de Qatar 2022 para hacerse con una plaza en octavos de final. Sin duda, lo ha merecido Estados Unidos gracias a los jugadores de más calidad que tienen los norteamericanos.
El 31 de mayo de 2011 Sergio Batista oficializó una lista preliminar de jugadores para disputar la Copa América 2011 entre los que se encontraba Agüero. El 29 de marzo de 2021, el Manchester City emitió un comunicado oficial anunciando que Agüero abandonaría el club luego de la finalización de su contrato. En el plano nacional su mejor resultado ha sido el subcampeonato de liga en la temporada 2007-08. A nivel internacional ha ganado 3 títulos, la Copa Intertoto de la UEFA en dos ocasiones (2003 y 2004) y la Liga Europa de la UEFA en 2021 tras vencer en la final al Manchester United. El 11 de noviembre, Agüero anotó un doblete al Manchester United, haciéndolo el máximo anotador del derbi de Mánchester durante la era de la Premier League (junto a Rooney). Fue en Canadá, ya con experiencia europea y de selección mayor, donde Agüero se convirtió en capitán y conductor de su selección rumbo a su sexta corona juvenil.