El Rojo debutó en el torneo de la Primera B Nacional 2013-14 con una derrota por 1-2 en su propia cancha ante Brown de Adrogué, equipo recién ascendido desde tercera división. En 1993 los rojos vivieron un memorable 3-1 a Newell’s Old Boys por el Torneo Apertura 1993, partido que significó el regreso de Diego Maradona al fútbol argentino, luego de su carrera por Europa. De allí en más comenzó a atravesar malas y regulares campañas en los torneos de Primera División, destacándose únicamente un subcampeonato en el Torneo Clausura 2000 y el campeonato del Torneo Apertura 2002, el último campeonato de liga ganado por Independiente a día de hoy. En 1999, Independiente fue incluido por primera vez en un videojuego de fútbol, el FIFA 2000. Bajo el nombre de «Inde 72-75» fue incluido entre los «equipos clásicos», un modo de juego nuevo que trajo a la escena a los mejores equipos de la historia. Es uno de los 7 equipos que superaron la barrera de las 1.000 victorias en toda su historia en Primera División. El Betis tuvo una digna participación en la Recopa de Europa, pero pasó por un periodo de inestabilidad que le llevó a descender a segunda división en el 2000; una vez de regreso en la siguiente temporada, irrumpe con fuerza en la División de Oro, clasificándose para la Copa UEFA y rozando el 4.º puesto.
Como consecuencia, el 28 de abril de 1940, el día en que cumplía cinco años de su título de liga, el equipo verdiblanco bajó a Segunda División truncando trágicamente su gran etapa. Previo a comenzar el Torneo Apertura 2004 falleció José Pastoriza, entrenador del equipo en aquel momento, y hombre que dirigió al equipo a ganar la Libertadores y la Intercontinental de 1984 también como técnico, y campeón también de la Libertadores 1972 como jugador, entre otros títulos. El título lo llevó a disputar la Recopa Sudamericana 1995 en el Estadio Olímpico de Tokio (sede donde ganó la Intercontinental 1984) contra el campeón de la Copa Libertadores 1994, el Vélez Sarsfield dirigido por Carlos Bianchi. En 1994, Independiente ganó el Torneo Clausura bajo la dirección técnica de Miguel Ángel Brindisi luego de golear en la última fecha a Huracán por 4-0, quien venía siendo el puntero del campeonato. En la Supercopa Sudamericana 1994 eliminó al Santos en octavos goléandolo por 4-0, luego de perder la ida.
En otro viaje a Japón, al año siguiente, los Rojos jugaron la Recopa Sudamericana 1996 contra Grêmio, a partido único en el Estadio Conmemorativo de la Universiada de la ciudad de Kōbe, Japón. En Primera División, durante los años siguientes, estuvo con frecuencia entre los puestos bajos de la tabla, sin poder clasificar a la Copa Libertadores ni a la Copa Sudamericana. Convertido para muchos en el máximo ídolo de la historia del club, jugó los 19 años de su carrera profesional en Independiente, desde 1972 hasta 1991, ganando 8 títulos internacionales y 4 campeonatos argentinos. Junto con Boca (1976) son los dos primeros clubes argentinos en ser jugables en la historia de los videojuegos, y junto al Santos (1962-1963) son los únicos clubes sudamericanos de la mencionada categoría. Independiente eliminó consecutivamente al Santos de Brasil, a un Atlético Nacional que venía de ganar la Libertadores y en semifinales a Argentinos Juniors.
A pesar de no ser prolífico de cara al gol, Agüero tuvo otra buena temporada en la 2009-10, y fue aclamado por sus actuaciones claves en la temporada más exitosa del Atlético después de una década. En la temporada 90-91 obtiene su primer y único scudetto. Sin embargo, con el tiempo las cosas empezaron a torcerse cada vez más, siendo la derrota frente al Alavés, el 23 de noviembre, un momento que marcaría un antes y un después en el devenir de la temporada. En la final llegó una revancha contra Boca luego de la final perdida de 1989. Los xeneizes empezaron ganando en la Bombonera, pero dos goles de Sebastián Rambert, uno para sellar el empate, y otro para triunfar en el partido de vuelta, le alcanzaron para levantar la copa por primera vez. En el partido de vuelta, en el mítico estadio Maracaná de Río de Janeiro, perdió 1-0 con un tanto de Romário, el Balón de Oro de la última Copa del Mundo.
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